國際多肽藥物的發展現狀及其前景展望(三)

                  2014-12-31 00:01:00

                  (三)我國多肽類藥物發展方向與前景

                  3.1 開發新的多肽類藥物資源

                  目前我國獲取活性多肽仍然是以人和動物來源為主,然而多肽類物質廣泛存在于各種生物體內,對其來源有待進一步拓寬。新的多肽類藥物資源的尋找可從以下幾方面考慮。

                  3.1.1 動物臟器等的進一步綜合利用在動物的臟器、組織內含有難以計數的不同類別的活性肽類物質,每種物質都具有特定的生理功能或活性。因此,目前已用于提制某種肽類藥物的原料,仍有進一步研究開發的價值。如提制胸腺素或胸腺肽的胸腺組織,還可從中提取淋巴細胞抑素等物質。對一些以前開發較少的臟器也可以進行新的開發,以發現新的多肽類來源。另外,還可利用不同生物同一類型組織獲得同種生物活性多肽,也可以擴大原料來源。

                  3.1.2 植物資源的充分利用由植物來源的活性多肽目前已引起人們的關注。我國已經從植物中通過酶解、分離、純化獲得了很多活性肽并開發為新藥和保健品,如從某些蔬菜、豆類、薯類、谷物等中制備了多種有發展潛力的活性肽。從傳統中藥材中制備活性肽也將是肽類藥物研究開發的方向。

                  3.1.3 昆蟲多肽的開發昆蟲是世界上最大的生物種群,除海洋之外,幾乎所有的生態環境都有昆蟲存在。研究發現,當昆蟲受到外來病菌的侵襲時,體內會產生大量的抗菌肽,這些抗菌肽可以迅速殺滅病菌。到目前為止,在昆蟲中已發現大量的抗細菌肽、抗真菌肽以及既抗細菌又抗真菌的抗菌肽。這些抗菌肽對病毒、原蟲及癌細胞也有作用,并且對高等動物的正常細胞無毒害作用。

                  3.1.4 海洋生物資源的利用海洋是一個蘊藏著許多生物活性物質的寶庫。地球上的生物資源有約80%存在于海洋,其中約有50萬種動物,13 000余種植物,因此開發海洋多肽類藥物大有可為。

                  3.1.5 微生物資源的利用微生物種類難以計數,不同種類的微生物代謝各異,因此微生物是產生生物活性物質的源泉,包括活性肽,如在臨床上廣泛使用的免疫抑制劑環孢素就是微生物產生的多肽。微生物是取之不盡的多肽源泉,特別是氨基酸殘基經過修飾的多肽。

                  3.2 利用現代生物技術進行多肽類藥物的生產和改進

                  通過10多年的跟蹤研究與創仿相結合的開發階段,目前我國的生物技術藥物研究已開始步入自主創新時期,尤其是利用現代生物技術生產多肽類藥物將成為我國今后多肽類藥物生產和改進的主要途徑,具體有以下幾個方面。

                  3.2.1 新型活性肽突變體的研究為了改變天然活性肽的某些性質,通過基因定位突變的手段對其結構進行改造,已經獲得的突變體有人降鈣素突變體、重組水蛭素突變體等。通過定位突變可以達到增強藥物的穩定性與生物活性,降低不良反應等目的。

                  3.2.2 融合蛋白的研究目前研究制備的融合多肽有:水蛭素12肽/尿激酶融合蛋白,具有溶栓和抗栓的雙重功能;穿膜肽HIV-Tat49-57/CTL 表位融合多肽疫苗,穿膜肽HIV-Tat49-57可將人黑色素瘤分化抗原MART-1 的HLA-A2 限制性CTL 表位多肽攜帶進入活細胞;作用于HIV包膜蛋白亞基gp41的多肽類融合抑制劑,具有抑制HIV 與靶細胞融合的活性等。

                  3.2.3 克隆天然活性肽基因、重組表達新的多肽類藥物已表達獲得人胰島素、南瓜胰蛋白酶抑制劑I、人紐表位肽12、人心鈉肽等??寺√烊换钚噪幕?、重組表達新的多肽類藥物仍將是多肽類藥物產業化的主要方向之一。3.2.4表面展示技術在多肽類藥物研究中的應用表面展示技術是一種新的基因操作技術,它使表達的外源肽以融合蛋白的形式展現在噬菌體或細胞表面,其總體稱為表面展示庫。在展示庫中每一個噬菌體粒子或細胞只展示一種序列的外源肽,表面展示術將被展示的多肽與其基因聯系在一起,構成龐大的構象庫,從中可以選擇出具有特定功能的多肽。這些多肽可能根本不存在于自然界,或是野生型多肽經改進性能后的突變體。針對藥物作用靶目標的特點在這一構象庫中進行有效篩選,從而選出優良的多肽進行研究和開發。

                  3.2.5 利用酶工程生產多肽類藥物酶工程是利用酶的催化作用進行的物質轉換技術,是將酶學理論與化工技術結合而成的新技術。采用酶工程生產的多肽類藥物需通過固定化動物細胞來降低生產成本,這對于通過酶解蛋白質以生產活性肽的產業降低生產成本非常重要。

                  3.2.6 利用植物細胞工程開發研制多肽類藥物近年來從植物中獲得天然活性多肽成為多肽類藥物的一個新的重要來源,隨著植物基因工程的發展,以植物細胞培養技術為基礎生產天然的多肽類藥物,特別是稀有植物產生的活性肽大有可為。

                  3.2.7 利用轉基因動植物生產多肽類藥物利用轉基因動植物生產多肽類藥物已經引起國內外學者的高度重視,目前已經利用轉基因煙草生產了紅細胞生成素,并利用轉基因蘿卜生產了干擾素。利用轉基因動植物生產多肽類藥物生產多肽類藥物產量高,成本低,利用無土培養植物的根分泌表達活性多肽值得重視。

                  3.2.8 利用組合化學與藥物高通量篩選相結合的技術開發多肽類藥物組合化學技術使一次合成成千上萬的多肽成為可能,藥物高通量篩選又可從成千上萬的化合物中快速篩選出具有特殊生物活性的化合物。將組合化學技術與藥物高通量篩選技術相結合,仍將是多肽類藥物開發的重要途徑。

                  3.3 多肽類藥物的新劑型和新型給藥系統的研制

                  多肽類藥物相對分子質量較大,脂溶性差,難以透過生物膜,一般只能注射給藥。但注射給藥,尤其是需要頻繁給藥的藥物,對患者來說是很不方便的。因此,在解決普通多肽類藥物注射劑的穩定性問題的同時,其非注射劑型的研制也是我國醫藥產業尋求創新的一條出路。多肽類藥物非注射途徑可以分為肺部途徑、黏膜途徑(鼻腔黏膜、口腔黏膜等)、透皮途徑、口服途徑等,每一種給藥途徑均需要研制與之相適應的制劑或給藥系統。

                  3.4 多肽類藥物的化學修飾

                  將多肽與生物可降解的高分子可溶性化合物通過一定化學手段結合成復合物,可賦予多肽類藥物一些新的優良性能,如:免疫原性降低或消失、不良反應減少;循環的半衰期延長;專屬性強;物理、化學及生物穩定性增強。通常選用的高分子化合物有右旋糖酐、清蛋白、聚乙二醇(PEG)等,其中以PEG最為常用。目前我國已經在這方面進行了很多研究,幾種修飾后的多肽類藥物已經獲準臨床試驗,有的已經獲得了生產批號。通過對原來的多肽類藥物進行化學修飾不失為一種有效的改進方法,將成為我國多肽類藥物今后發展的一個途徑。

                  3.5 新的適應癥的發現

                  對于多肽類藥物新的適應癥的研究也很重要。有些多肽類藥物具有廣泛的生物活性,但由于研究不夠深入,往往只利用其某一方面,而忽略了其他方面的作用或視為副作用。因此,對多肽類藥物多種藥理作用的研究利用,也是今后開發值得進行的工作。

                  綜上所述,我國多肽類藥物近年來有了長足的發展,但與發達國家相比仍有較大差距。今后我國應進一步實現對多肽類藥物品種的創新,形成具有我國特色的多肽類藥物產業風格,力求在國際上打出自己的名牌,逐步擴大我國多肽類藥物在國際市場的份額。同時,應加大對基礎研究的投資,加強人才的培養與引進,重視和支持企業和研究機構的一體化聯合,提高產品的技術含量,注重創新性的發展,加快科研成果的產業轉化進程。

                   多肽藥物和診斷試劑已引起我國的高度重視,我國制定的“十五”期間生物醫藥研究的重點方向之一就是多肽藥物和診斷試劑。在未來幾年里將會有大量的多肽藥物和試劑進入臨床試驗,部分將被批準生產銷售。


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