國際多肽藥物的發展現狀及其前景展望(一)

                  2014-12-31 00:03:00

                  (一)多肽發展現狀

                  1.1 多肽疫苗

                  多肽疫苗與核酸疫苗一樣是目前疫苗研究領域內較受重視的研究方面之一。尤其是對病毒多肽疫苗進行了大量研究。目前對人類危害極大的兩種病毒性疾病艾滋病和丙型肝炎均無理想的疫苗,核酸疫苗和多肽疫苗的研究結果令人鼓舞。1999年美國NIH公布了兩種HIV-I病毒多肽疫苗,對人體進行的Ⅰ期臨床試驗結果,證實兩種多肽能刺激機體產生特異性抗體和特異性細胞免疫,并有較好的安全性。我國清華大學也證實HIV-I膜蛋白內一段多肽有很強的免疫原性。丙肝病毒多肽疫苗也顯示有良好的發展前景,國外學者從丙肝病毒(HCV)外膜蛋白E2內篩選出一般多肽,它可刺激機體產生保護性抗體。其它病毒 (如甲肝、麻疹、辛德畢斯病毒等)的多肽疫苗及抗腫瘤,避孕等多肽疫苗的研究也取得了較大進展。例如,美國學者NaZ等從噬菌體肽庫內篩選出一個12氨基酸小肽,它能特異性地與人卵子結合,阻止精子與卵子的結合,可用于避孕疫苗。

                  1.2 抗腫瘤多肽

                  腫瘤的發生是多種原因作用的結果,但最終都要涉及及癌基因的表達調控。不同的腫瘤產生時所需要的酶等調控因子不同,選擇特異性小肽作小于腫瘤發生時所需的調控因子等,封閉其活性位點,可防止腫瘤發生?,F在已發現很多腫瘤相關基因及腫瘤產生調控因子,篩選與這些靶點特異結合的多肽,已成為尋找抗癌藥物的新熱點。美國學者發現了一個小肽(6個氨基酸),它在體內能顯著抑制腺癌的生長,包括肺、胃及在大腸腺癌為治療這一死亡率很高的惡性腫瘤開辟了一條新路。瑞士科學家發現另外一個小肽(8個氨基酸),它能進入腫瘤細胞,激活抗癌基因P53,誘導腫瘤細胞的凋亡。

                  1.3 抗病毒多肽

                  病毒感染后一般要經歷吸附(宿主細胞)、穿入、脫殼、核酸復制,轉錄翻譯,包裝等多個階段。阻止任一過程均可防止病毒復制。最有效的抗病毒藥物應該是作用在病毒吸附及核酸復制兩個階段,因此篩選抗病毒藥物主要集中在病毒復制的這兩個階段。病毒通過與宿主細胞上的特異受體結合吸附細胞,依賴其自身的特異蛋白酶進行蛋白加工及核酸復制。因此可從肽庫內篩選與宿主細胞受體結合的多肽或能與病毒蛋白酶等活性位點結合的多肽,用于抗病毒的治療。

                  HCV非結構蛋白3區(NS3)是一個與病毒復制密切相關的蛋白酶,其活性位點已被確定,并且加拿大、意大利等國家均從肽庫內篩選到一個6肽(DDIVPC)能顯著抑制該酶活性。同樣已從肽庫內篩選到能與HIV復制必需的逆轉錄酶結合的小肽,及能與HIV 外膜蛋白結合防止病毒進入細胞的小肽。這些部分小肽已進入臨床試驗。

                  1.4 多肽導向藥物

                  已知很多毒素(如綠膿桿菌外毒素),細胞因子(如白細胞介素系列)等有較強的腫瘤細胞毒性,但在人類長期或大量使用量時也可損傷正常細胞。將能和腫瘤細胞特異結合的多肽與這些活性因子進行融合,則可將這些活性因子特異性地集中在腫瘤部位,可大大降低毒素、細胞因子的使用濃度,降低其副作用。比如,在很多腫瘤細胞表面存在表皮生長因子的受體,其數量較正常細胞上的數目高幾十倍,甚至上百倍,將毒素或抗腫瘤細胞因子與表皮生長因子融合,可將這些活性因子特異地聚集到腫瘤細胞,國內外已有幾家將表皮生長因子與綠膿桿菌外毒素融合表達成功。同從肽庫內篩選出能與腫瘤抗原特異結合的小肽,也可用于導向藥物,因其分子量小,比鼠源性的單克隆抗體更適合用于導向藥物。

                  1.5 細胞因子模擬肽

                  利用已知細胞因子的受體從肽庫內篩選細胞因子模擬肽,近年成為國內外研究的熱點。國外已篩選到了人促紅細胞生成素,人促血小板生成素,人生長激素、人神經生長因子及白細胞介素1等多種生長因子的模擬肽,這些模擬肽的氨基酸序列與其相應的細胞因子的氨基酸序列不同,但具有細胞因子的活性,并且具有分子量小的優點。這些細胞因子模擬肽正處于臨床前或臨床研究階段。

                  1.6 抗菌性活性肽

                  當昆蟲受到外界環境刺激時產生大量的具有抗菌活性的陽離子多肽,已篩選出百余種抗菌肽,體內外實驗證實,多個抗菌肽不僅有很強的殺菌能力還能殺死腫瘤細胞。例如,從蠶體內篩選的抗菌肽D表現了很好的應用前景,并能利用基因工程技術生產。蛇毒內也存在多種活性多肽,從蛇毒內分離出一個13個氨基酸 (INKAIAALAKKLL)小肽,其對G+及G-菌均有極強的殺菌能力。

                  1.7 用于心血管疾病的多肽

                  很多植物中藥有降血壓、降血脂、溶血栓等作用,不僅可用作藥物,亦可用作保健食品。但由于其作用成份不能確定。其應用受到很大限制?,F已發現很多有效成分是小分子多肽,比如我國科學家從大豆內加工分離出的活性多肽,可通過小腸直接吸收,能防治血栓,高血壓和高血脂,還能延緩變老,提高肌體腫瘤力。從人參、茶葉、銀杏葉等植物內也分離出很多用于心血管疾病的小肽。

                  1.8 其它藥用小肽

                  小肽藥物除在上述幾大方面已取得較大進展外,在其它很多領域也取得一些進展。比如stiernberg等發現一個合成肽(TP508) 肽能促進傷口血管的再生,加速皮膚深度傷口的愈合。Pfister等發現一個小肽(RTR)4能防止堿損傷角膜內炎癥細胞的侵潤,抑制炎癥反應。 Carron等證實其篩選的2個合成肽能抑制破骨細胞對骨質的重吸收。

                  1.9 診斷用多肽

                   多肽在診斷試劑中最主要的用途是用作抗原檢測病毒、細胞、支原體、螺旋體等微生物和囊蟲、錐蟲等寄生蟲的抗體,多肽抗原比天然微生物或寄生蟲蛋白抗原的特異性強,且易于制備,因此裝配的檢測試劑,其檢測抗體的假陰性率和本底反應都很低,易于臨床應用?,F在用多肽抗原裝配的抗體檢測試劑包括:甲、乙、丙、庚或肝病毒、艾滋病病毒、人巨細胞病毒、單純皰疹病毒、風疹病毒、梅毒螺旋體、囊蟲、錐蟲、萊姆病及類風濕等。使用的多肽抗原大部分是從相應致病體的天然蛋白內分析篩選獲得,有些是從肽庫內篩選的全新小肽。

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